Le diabète se caractérise par un déficit en insuline et un excès d’unehormone antagoniste, le glucagon. Des scientifiques viennent de montrer qu’il est possible de reprogrammer les cellules sécrétrices de glucagon pour les transformer en cellules sécrétrices d’insuline. Ou l’art de faire d’une pierre deux coups.
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Lorsque l’organisme ne parvient plus à gérer son taux de sucres dans le sang, c’est le diabète. Souvent, on résume cette pathologie à un manque d’insuline, l’hormone pancréatique chargée de faire baisser la glycémie. On oublie de dire qu’en parallèle, la production de glucagon, l’antagoniste, est trop élevée. L’idéal pour établir un traitement efficace contre la maladie consisterait à élever les taux d’insuline tout en diminuant la synthèse du glucagon.
Ces deux hormones sont sécrétées au même endroit : dans des îlots dupancréas (dits de Langerhans). L’insuline est produite par les cellules bêta, le glucagon par les cellules alpha. Des scientifiques de la faculté de médecine de l’université de Pennsylvanie (Philadelphie, États-Unis) ont presque réussi l’exploit de reprogrammer des cellules alpha pour en faire des cellules bêta. Même si la transformation reste incomplète, elle est suffisante pour entraîner la production d’insuline.
Des cellules alpha pas entièrement différenciées
En théorie, il est possible de modifier la destinée d’une cellule différenciée. Par l’ajout de quelques facteurs de transcription, on la force à revenir à l’état de cellule souche, avant de la pousser à se spécialiser en un type particulier. Cependant, pour l’heure, les tentatives pour générer des cellulesbêta de la sorte se sont révélées infructueuses pour une application clinique.
Les auteurs ont malgré tout remarqué que les cellules alpha pancréatiques étaient encore très plastiques, comme si elles n’étaient pas tout à fait différenciées. Ainsi, ils y voient le moyen de la modifier pour la faire évoluer en cellule bêta.
Ces cellules alpha pancréatiques, retrouvées dans des structures appelées îlots de Langerhans, ont été modifiées. La preuve : si la plupart d’entre elles sécrètent du glucagon (en rouge), d’autres présentent le facteur de transcription Pdx1 (en blanc), normalement spécifique aux cellules bêta pancréatiques. La reprogrammation est donc possible. © Nuria Bramswig, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania
Pour cela, il leur a fallu jouer avec les histones, ces protéines autour desquelles s’enroule le fil d’ADN. Celles-ci sont notamment impliquées dans la régulation, positive ou négative, des gènes. Dans les cellules alpha, comme dans les tissus encore indifférenciés, on trouve des histones équipées de deux modifications antagonistes : l’une d’elles favorise l’expression des gènes quand l’autre inhibe la transcription.
Des cellules alpha modifiées productrices d’insuline
Comme expliqué dans le Journal of Clinical Investigation, les auteurs ont récupéré des échantillons de pancréas sur des patients décédés. Ils ont mis ces cellules en culture et les ont traitées avec un composé nomméadénosine dialdéhyde (aussi appelé Adox). Cette molécule est un inhibiteur de la méthyltransférase, c’est-à-dire une enzyme qui, comme son nom l’indique, transfère des groupements méthyle sur les histones. Ainsi, en modifiant la structure des protéines de compaction de l’ADN, ils modifient l’expression génique.
Finalement, les cellules alpha ont commencé à se transformer et présentaient certains marqueurs caractéristiques des cellules bêta. Leurreprogrammation reste incomplète mais elles se sont mises à sécréter de l’insuline. La théorie montre que cela fonctionne.
Nécessité d’un traitement curatif du diabète
Les scientifiques espèrent s’aider de cette découverte pour fabriquer des cellules bêta pancréatiques à grande échelle pour les transplanter chez des patients atteints de diabète, qu’il soit de type 1 ou de type 2. Même si la technique n’est pas encore au point, ils pourraient avoir franchi un pas intéressant.
L’étape ultérieure pourrait consister à réussir la même performance, mais in vivo. Auquel cas on n’aurait pas besoin de greffe, mais l’on pourrait contrôler les populations de cellules pancréatiques directement dans le patient. Un ajustement délicat qui demande de longues années d’expériences préalables. Pas pour demain donc.
En attendant, le diabète reste une maladie mortelle dont les traitements ne parviennent qu’à limiter les symptômes, mais restent incapables de fournir à l’organisme les clés pour réguler définitivement sa glycémie. Or, année après année, le nombre de patients ne cesse d’augmenter fortement en France. À titre d’exemple, en 2009, on comptait environ 3,5 millions dediabétiques dans l’Hexagone. Un chiffre que l’on pensait atteindre en 2016 seulement… Une thérapie curative devient de plus en plus nécessaire.
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